故事围绕着足智多谋的主人公内森·德雷克和经验丰富的寻宝者维克多·苏利文展开。两人成为搭档，一起追寻费迪南·麦哲伦500年前遗失的宝藏。最初，这项任务似乎只是一项简单的寻宝工作，但很快就变成了一场惊险刺激、跨足全球的竞赛。

他们的对手是冷酷无情的蒙卡达，由安东尼奥·班德拉斯扮演。蒙卡达坚信自己和家族才是宝藏的正当继承人，因此不惜一切代价要夺取宝藏。内森和苏利文必须在他之前找到宝藏，这其中包括破译线索和解开宝藏谜团。